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艾滋病疫苗研发:低迷之中有亮点

时间:2014-02-24 10:02 来源:中国医药报 作者:admin 点击:打印 邮箱

        2013年,防治艾滋病的进步之一体现在疫苗研发上,尽管其现在仍然处于低迷状态,甚至让人绝望,但仍有亮点。

        对失败疫苗的总结 在2013年5月28日的《美国科学院院刊》(《PNAS》)上,美国杜克大学人类疫苗研究所免疫反应和病毒学实验室主任乔治娅•托马拉萨研究小组,对在泰国进行的不太成功的RV144疫苗试验进行了探索和总结。研究小组发现,在抗体之间以前未知的一种相互作用阻断了疫苗的保护效力。

       RV144疫苗能够诱导特异的免疫球蛋白A,后者会削弱由疫苗诱导的免疫球蛋白G对机体的保护作用。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G都是抗体,如果它们竞争结合到HIV外膜上的相同位点,免疫球蛋白A就会阻断免疫球蛋白G激活机体中自然杀伤细胞(主要分布于人体外周血中的一种免疫细胞)的活性,也就阻碍了疫苗诱导的抗御HIV的作用。

        因此,疫苗对血液中拥有免疫球蛋白A的志愿者的保护效果不好,而对血液中具有较多免疫球蛋白G的志愿者的保护效果较好。这表明,血液中和HIV特异结合的免疫球蛋白A与免疫球蛋白G的比值有可能是疫苗效力高低的一个重要标记。

        托马拉萨认为,这个发现有助于促使研究人员以后研发能够诱导有效抗体反应的疫苗。例如,在2015年研究人员准备在南非开展一个大规模的对RV144疫苗改进版本的新试验。

        此外,主导RV144疫苗试验的美国陆军HIV研究项目(MHRP)的研究人员也在总结RV144疫苗效果不佳的原因。例如,病毒学家杰罗姆•金等人也发现,RV144疫苗保护了31%的人没有感染的原因在于,一种称为V2的抗体起了作用。但是,在HVTN 505艾滋病疫苗临床试验中,HVTN 505对V2抗体进行刺激并没有产生明显的保护反应。所以金认为,V2抗体的数量和质量在不同研究中有所不同,而且V2抗体可能只是提供保护作用的一种相关物质。针对V2抗体的关注为疫苗研发者提供了一定的观察方向,但它不会成为所有研究的答案。这也意味着,对RV144疫苗刺激产生的V2抗体还要做更多的研究。

        “马赛克疫苗”带来希望

        美国哈佛大学医学院的丹•巴鲁克和美国沃尔特•里德陆军研究院的尼尔森•迈克尔等人在2013年10月24日的美国《细胞》杂志上发表的一份报告称,他们利用HIV设计的一种混合疫苗对恒河猴接种后,这些灵长类动物感染HIV的风险能降低90%。显然,这个结果相较于RV144疫苗的试验结果有了天壤之别。因为当时共有1.6万名成年人参与RV144疫苗试验,但结果只能把艾滋病的感染率降低31.2%。

        研究人员采用的是拼接的方法来研制疫苗的。他们把HIV的3种主要蛋白gag、env与pol混合在一起,研发出“马赛克疫苗”。这3种蛋白都是HIV基因编码的,也都是一种可以刺激机体产生免疫反应的病毒抗原。gag基因编码HIV内部的核心蛋白,包括基质、衣壳等3个蛋白;pol基因编码HIV的蛋白酶、整合酶和逆转录酶;env基因编码HIV的包膜蛋白。

        利用这3种病毒成分作为抗原制成疫苗后对恒河猴接种后,研究人员又先后用致病性最强的人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)模拟自然感染它们6次。结果显示,接种混合疫苗的12只恒河猴在受到SHIV连续6次攻击后有9只受到感染,只有3只安然无恙。然而,未接种疫苗的对照组12只恒河猴在3次接受SHIV攻击后全部受到感染。研究人员以此计算,认为混合疫苗对恒河猴的保护作用高达87%~90%。

        针对HIV变化多端的特点,这种混合疫苗提供了一个特别明确的思路,应当利用HIV的多个抗原研制疫苗,以刺激机体产生更广泛的免疫应答,从而有效对抗所有常见的HIV感染。而混合疫苗就是研究人员在分析大量HIV基因序列以及人体免疫反应机制的基础上,利用人工设计优化基因序列制造出的疫苗。

        尽管这一实验是在灵长类动物身上进行的,但也为人类利用疫苗战胜艾滋病带来了希望。研究人员对这种混合疫苗寄予更高希望的原因还在于,此前的多种艾滋病疫苗都是针对致病性较弱的HIV亚型,但这种混合疫苗针对的是致病性最强的SHIV。此外,实验中使用的SHIV的攻击剂量是人类通过性传播途径感染艾滋病时接触病毒量的100倍,这也意味着混合疫苗的保护作用更为强大。

        因此,研究人员希望能尽快启动对人的试验,以检验其对人体的保护作用。

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